Advanced Science｜安徽医科大学第一附属医院发现前列腺癌脂质代谢新靶点：CCT2 通过 EIF3F 稳定 FASN 促进肿瘤恶性进展与骨转移

前列腺癌（PCa）是全球男性高发恶性肿瘤，局限性前列腺癌预后良好，但晚期转移患者治疗选择有限，预后差。脂质重编程是前列腺癌恶性进展的重要驱动力。脂肪酸合酶FASN作为从头脂合成关键限速酶，在前列腺癌中显著高表达，促进肿瘤增殖、侵袭转移。既往研究多聚焦 FASN转录水平调控，FASN 蛋白翻译后修饰、蛋白稳定性的调控机制尚不明确，限制了代谢靶向药物开发。

今天和大家分享一篇安徽医科大学第一附属医院近期发表的关于揭示前列腺癌脂质代谢新轴：CCT2 通过 EIF3F 稳定 FASN 驱动肿瘤进展的文章，该文章2026年5月发表于Advanced Science期刊，标题为“CCT2 Promotes Prostate Cancer Progression Through EIF3F-Dependent Stabilization of FASN”。该研究解析FOXA1CCT2EIF3FFASN全新致癌调控轴，发现小分子化合物 Y0438015 可破坏 CCT2EIF3F 蛋白互作，联合 Orlistat 实现协同抗肿瘤，为前列腺癌代谢靶向治疗提供新靶点与临床前证据。

1）研究背景

前列腺癌恶性进展伴随脂质代谢重编程，脂肪酸合酶 FASN 是肿瘤脂合成关键限速酶，在前列腺癌中高表达，既往研究大多集中于 FASN转录层面调控，FASN 蛋白稳定性的翻译后调控机制尚不清晰。

分子伴侣 CCT2 已被报道参与多种肿瘤进展，但 CCT2 在前列腺癌脂质代谢中的功能、分子机制未知。临床存在 FASN 抑制剂单药疗效有限的问题，需要挖掘上游调控通路，寻找新的干预靶点与小分子药物。

2）研究思路

• 临床生信筛选：利用公共数据库、临床组织，确定 CCT2 在前列腺癌中上调，与不良预后相关，是潜在的预后标志物。

• 体外功能验证：通过敲低CCT2，结合转录组、脂质组，在多细胞内证实 CCT2 调控前列腺癌细胞增殖、侵袭以及脂质代谢重编程。

• 分子机制解析：利用 Co‑IP 质谱筛选互作蛋白，探究 CCT2、EIF3F、FASN 三者的相互作用关系；通过截短、AI模拟、点突变、泛素化、蛋白半衰期等实验，解析三元复合物调控 FASN 蛋白稳定性的分子机制；同时探究上游转录因子 FOXA1 对 CCT2 的转录调控。

• 小分子药物开发与验证：基于 CCT2‑EIF3F 的 Region1 结合界面开展分子对接虚拟筛选，得到小分子化合物Y043‑8015，验证小分子的细胞毒性、靶点结合能力以及对蛋白复合物、下游 FASN 的调控效果。

• 体内动物验证：使用同种移植瘤、骨转移模型、PDX 模型，验证 Y043‑8015 与 Orlistat（FASN 抑制剂）联合用药产生协同抗肿瘤效果，在 CCT2 高表达肿瘤中效果更显著。

3）结论

该研究揭示了前列腺癌中FOXA1‑CCT2‑EIF3F‑FASN全新致癌调控轴。转录因子 FOXA1 结合 CCT2 启动子，上调 CCT2 表达；CCT2 作为支架蛋白，介导 CCT2/EIF3F/FASN 三元复合物形成，促进 EIF3F 介导的 FASN 去泛素化，提高 FASN 蛋白稳定性，诱导脂质代谢重编程，最终促进前列腺癌增殖、侵袭和骨转移。

研究筛选得到小分子 Y043‑8015，可破坏 CCT2‑EIF3F 蛋白相互作用，促使 FASN 发生泛素化降解，抑制前列腺癌细胞恶性表型。Y043‑8015 与 Orlistat 联合用药具有协同抗肿瘤效果，在 CCT2 高表达肿瘤中疗效更加突出，CCT2 既可以作为前列腺癌预后标志物，也可作为该联合方案的疗效预测标志物。

参考文献：Xu S, et al. CCT2 Promotes Prostate Cancer Progression Through EIF3FDependent Stabilization of FASN. Advanced Science. 2026.